CNC-fræsning er velegnet til en række forskellige materialer, herunder både metalliske og ikke-metalliske materialer.
Almindelige metalliske materialer omfatter aluminiumlegeringer, rustfrit stål, kulstofstål og titanlegeringer. Aluminiumslegeringer er blandt de mest brugte materialer på grund af deres lette vægt og lette bearbejdning. Titaniumlegeringer bruges ofte i rumfartsområdet; selvom de er sværere at bearbejde, tilbyder de overlegen ydeevne.
På det ikke-metalliske område er plast (såsom ABS og nylon), kompositmaterialer og ingeniørplast også almindeligt anvendt i CNC-fræsning, især i prototyping og fremstilling af letvægtsprodukter.
